Lymphome maligne : Diagnose

Maligne Lymphome

Definition

• Maligne Neoplasien der Lymphknoten bzw. des Lymphsystems.
• Die malignen Lymphome werden heute in Hodgkin-Lymphome (HL) bzw. den Morbus Hodgkin und

Maligne Lymphome

Definition

• Maligne Neoplasien der Lymphknoten bzw. des Lymphsystems.
• Die malignen Lymphome werden heute in Hodgkin-Lymphome (HL) bzw. den Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin- Lymphome (NHL) unterteilt, wobei sich unter den NHL eine Vielzahl verschiedener Lymphomerkrankungen verbirgt.
• Besonders bei Non-Hodgkin-Lymphomen findet man häufig eine Beteiligung des zentralen Nervensystems.
• Primäre Lymphome des Gehirns sind hingegen vergleichsweise selten.
• Eine Häufung findet man allerdings bei geschwächtem Immunsystem (z. B. durch AIDS oder Organtransplantationen).

Hodgkin-Lymphom (HL)
(Syn.: M. Hodgkin, Lymphogranulomatose)

Ursachen

weitgehend unklar, aber auffallend häufig mit angeborenen oder erworbenen Störungen des Immunsystems vergesellschaftet

Epidemiologie

Inzidenz:

• 15/100.000/Jahr bei den Non-Hodgkin-Lymphomen
• 2-3/100.000/Jahr bei den Hodgkin-Lymphomen
• siebenthäufigste Krebstodesursache (siehe auch krebszentrum.at/Österreichische Statistik)

• Wie entsteht Krebs?
  • Entwicklung bösartiger Zellen
  • Unkontrolliertes Wachstum der Tumorzellen
  • Aussaat ("Metastasierung") von Tumorzellen

(Details siehe Kapitel Chemotherapie)

Stadien

Stadieneinteilung maligner Lymphome (nach Ann Arbor)

Metastasierung

• Milz
• Knochenmark
• Leber
• Lunge
• Nieren
• Haut

Genetik

- "familiärer Hodgkin": 3fach gesteigertes Risiko für Verwandte ersten Grades, 7fach gesteigertes Risiko für
   Geschwister junger Hodgkin-Patienten

Symptome

• Lymphknotenschwellungen (schmerzlos)
  • Sehr oft im Zervikalbereich und/oder axillär
  • Oft auch im HNO-Bereich
  • Weniger häufig im Inguinalbereich
  • In einem Teil der Fälle keine tastbaren Lymphome
• Anämie (fortgeschrittenes Lymphom und/oder KM-Befall)
• Petechien bei Thrombopenie durch KM-Befall
• Zeichen der verminderten zellulären Infektabwehr,
  • z. B. Herpes zoster
  • vermehrte eitrige Entzündungen bei AK-Mangel
• Weitere Symptome nach Ausmaß und Lokalisation des Lymphoms,
  • z. B. obere Einflussstauung und Dyspnoe bei Mediastinalbefall,
  • Abdominalbeschwerden bis (Sub-)lleus bei Abdominalbefall.

Diagnostik

Anamnese (oft uncharakteristisch)

• meist Angabe von Lymphknotenschwellungen
• oft Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme, Juckreiz
• selten Alkoholschmerz
• Schwäche, Abgeschlagenheit

Untersuchung

• Lymphknoten-, Knochenmarkbiopsie
• Laboruntersuchungen
• Sonographie des Abdomens
• Röntgen (Thoryx, Skelett)
• CT, Lymphographie
• laparoskopisch gewonnene Biopsien

Histologie

Auffälligstes Merkmal des Hodgkin-Lymphoms (HL) sind Hodgkin-Zelle und Sternbergsche Riesenzelle.
Nach Lukes und Butler 4 Haupttypen des M. Hodgkin:

• Lymphozytenreiche Form
• Nodulär-sklerosierende Form
• Gemischtzellige Form
• Lymphozytenarme Form

Einfluss der Histologie auf die Prognose

• Lymphozytenreicher Typ: besonders günstiger Verlauf
• Noduläre Sklerose und Mischtyp: mittlere Prognose
• Lymphozytenarmer Typ: meist ungünstigere Prognose

Risikofaktoren

• Großer Mediastinaltumor (> 1/3 des maximalen Thoraxdurchmessers)
• Extranodaler Befall
• Erhöhte BSG (> 50 mm/h bei Fehlen von B-Symptomen bzw. = od. > 30 mm/h bei vorliegenden B-Symptomen)
• = od. > 3 Lymphknotenareale

Prognose

• Während früher die Prognose des M. Hodgkin infaust war, können heute sogar Patienten in fortgeschrittenen Stadien mit Heilung rechnen
• Die 10-Jahres-Rate für ein rezidivfreies Überleben, was einer Heilung gleichzusetzen ist, beträgt unter Einschluss aller Stadien 60-70 %
• Die Prognose eines Patienten mit M. Hodgkin wird im Wesentlichen durch das Ausbreitungsstadium bestimmt

Beachte
Stadiengerechte und erfolgreiche Therapie des HL erfordert intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit. Chemotherapie soll nur in entsprechend erfahrenen Tumorzentren durchgeführt werden!

Merke
Sicherung der histologischen Diagnose immer erforderlich!

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Klassifizierung

• Vereinfachte Einteilung der NHL in 2 Gruppen:

  • Niedrigmaligne (Indolente) Non-Hodgkin-Lymphome

  • Hochmaligne (aggressive und hochaggressive) Non-Hodgkin-Lymphome

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• Durch immunologische Untersuchungsverfahren ist es im Zusammenhang mit den histologischen Kriterien möglich, eine Klassifizierung zu erreichen, die der physiologischen Entwicklungsreihe der lymphatischen Zellen entspricht
• REAL-Klassifikation (Revised European American Lymphoma-Classification)

WHO/REAL - Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome nach klinischer Aggressivität

Risikofaktoren

• Alter > 60 Jahre
• LDH > 240 U/l
• mehr als 2 extranodale Herde
• fortgeschrittenes Stadium (III/IV)
• tumorbedingter schlechter Allgemeinzustand
• langsames Ansprechen des Tumors bei der Initialtherapie

Prognose

Niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome

• Verlauf wesentlich weniger aggressiv als der der hoch malignen NHL.
• Chemotherapie fortgeschrittener Stadien führt zwar in hohem Prozentsatz zu einem Ansprechen, Heilungen sind jedoch vergleichsweise selten.
• Für Mehrheit der Patienten mit niedrig malignem NHL Prognose vergleichsweise günstig mit 5-Jahres-Überlebensraten
  von ca. 30 %.

Hochgradig maligne Non-Hodgkin-Lymphome

• Führen unbehandelt sehr rasch zum Tod.
• Entscheidende Verbesserung durch Chemotherapie gerade der fortgeschrittenen Stadien II und IV.
• Vollremissionen in ca. 60 - 75 %.
• Bei hohem Prozentsatz der Patienten jedoch Rückfall der Erkrankung.
• Unter Chemo- ± Strahlentherapie heute bei den hoch malignen NHL in ca. 40 % Langzeitüberleben und damit zumindest bei einem Teil der Patienten Heilung.

Cave: Tumorlysesyndrom
Bei hoch malignem NHL, besonders bei lymphoblastischen Lymphomen, kann es durch sehr rasches Ansprechen auf Chemotherapie zum Tumorlyse-Syndrom kommen.
Ausreichende Flüssigkeitszufuhr, Gabe von Allopurinol, u. U. (niedrig dosierte) Heparinisierung sowie engmaschige Kontrollen der Elektrolyte, Gerinnungsparameter und der Nierenfunktion in dieser Situation unerlässlich.

Chronisch-lymphatische Leukämie (CLL)

• Die CLL zählt zu den malignen NHL vom niedrigen Malignitätsgrad
• Es handelt sich um die leukämische Verlaufsform eines lymphozytischen Lymphoms mit diffuser Knochenmarksbeteiligung
• Wegen der besonderen Manifestationsform, der eigenen klinischen Stadieneinteilung, wird die CLL aus der Gruppe der malignen Lymphome herausgenommen und gesondert abgehandelt

Stadieneinteilung nach Rai

Klassifikation nach Binet

Klinik

• Das klinisch-hämatologische Erscheinungsbild der CLL ist sehr variabel
• Infolge starker Durchsetzung des Knochenmarks mit lymphatischen Zellen besteht eine latente myeloische Insuffizienz, die neben dem Antikörpermangel zur erhöhten Infektbereitschaft beiträgt
• Die Stadien III und IV nach Rai sowie Stadium C nach Binet gelten als prognostisch ungünstig

Multiples Myelom (MM)

(Synonyme: Plasmozytom, Morbus Kahler)
(siehe auch Paraproteinämien)

Definition

Beim multiplen Myelom kommt es zu einer klonalen Proliferation von Plasmazellen, die einerseits zu einer Zerstörung des Knochens, andererseits aber auch zu einer Verdrängung normalen Hämatopoese führen können. Die meisten Klone produzieren im Serum und/oder Urin nachweisbares monoklonales Immunglobulin der Klasse IgG, IgA oder IgD. Klonale Zellen eines lymphoplasmozytoiden Immunozytoms bilden am häufigsten IgM.

Vorkommen und Inzidenz

• Die Inzidenz beträgt etwa 2-3 Neuerkrankungen pro 100.000/Jahr.
• Männer und Frauen erkranken etwa gleich häufig.
• Die Inzidenz steigt im Alter stark an (75 % der Patienten sind über 60 Jahre alt).

Symptome

• Schmerzen, verursacht durch Knochendestruktionen, die häufig die Wirbelsäule betreffen
• pathologische Frakturen, Zeichen der Anämie
• Infektanfälligkeit aufgrund des sekundären Immundefektes (Mangel an polyklonalen Immunglobulinen)
• Zeichen der Niereninsuffizienz, Hyperkalzämiesyndrom und Hyperviskositätssyndrom

Diagnostik

Basisdiagnostik

• Anamnese,
• klinische Untersuchung,
• Blutbild und Differenzialblutbild,
• Elektrolyte einschl. Serumkalzium,
• Kreatinin, Harnstoff und Kreatininclearence
• Weiters Gesamtprotein, Serumelektrophorese, quantitative Bestimmung der Immunglobuline im Serum, Immunfixationselektrophorese, Serum-β-2 Mikroglobulin, CRP, qualitative und quantitative Bestimmung der Leichtkettenausscheidung (Bence Jones Protein) im Urin mittels Immunfixationselektrophorese
• Röntgenaufnahmen: Schädel, Schulter, Becken, gesamte Wirbelsäule und lange Röhrenknochen. Die Knochenszintigraphie ist beim multiplen Myelom der konventionellen Röntgendiagnostik unterlegen!
• Knochenmarkzytologie und/oder Histologie: Beckenkammpunktion zur Diagnosesicherung, zur Bestimmung von Infiltrationsgrad, Resthämatopoese und Plasmazellmorphologie.

Zusatzdiagnostik

• Kernspintomographie oder Knochen-CT (Frühinfiltration der Wirbelsäule in der konventionellen Röntgenaufnahme nicht ausreichend beurteilbare osteolytische Bezirke),
• Bestimmung von Plasma- und Vollblutviskosität,
• Organbiopsien bei Amyloidoseverdacht

Major-Kriterien

• Plasmozytose im Gewebe
• Knochenmarksplasmozytose > 30 %
• Monoklonales IgG > 35 g/l bzw. IgA > 20 g/l
• Bence Jones Proteinurie > 1 g/24 h

Minor-Kriterien

• Knochenmarksplasmozytose 10-30 %
• Monoklonales IgG > 35 g/l bzw. IgA > 20 g/l
• Osteolysen
• sekundärer Immunglobulinmangel

• Die Diagnose eines multiplen Myeloms gilt als gesichert, wenn mindestens 1 Major- und 1 Minor-Kriterium zutreffen (Durie 1986).
• Obligate Minor-Kriterien sind einerseits die Knochenmarksplasmozytose oder der Paraproteinnachweis im Serum.

Wichtigste Differenzialdiagnosen

• Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)
• benigne monoklonale Gammopathie
• andere paraproteinbildende Lymphome (z. B. Morbus Waldenström)
• andere Tumoren mit Osteolysen

Kriterien für die Diagnose einer MGUS

• Monoklonale Gammopathie IgG < 35 g/l bzw. IgA < 20 g/l bzw. Bence Jones Proteinurie < 1 g/24 Stunden
• Knochenmarksplasmozytose < 10 %
• keine Osteolysen
• keine Symptome
• keine Anämie, Niereninsuffizienz oder Hyperkalzämie

Kriterien für die Diagnose eines smoldering multiplen Myeloms (SMM)

• Monoklonale Gammopathie IgG > 35 g/l bzw. IgA > 20 g/l bzw. Bence Jones Proteinurie > 1 g/24 Stunden
• Knochenmarksplasmozytose zwischen 10 und 20 %
• keine Osteolysen
• keine Anämie, Niereninsuffizienz oder Hyperkalzämie

Kriterien für die Diagnose eines immanenten multiplen Myeloms (IMM)

• Monoklonale Gammopathie IgG < 70 g/l bzw. IgA < 50 g/l bzw. Bence Jones Proteinurie < 10 g/24 Stunden
• Knochenmarksplasmozytose zwischen 20 und 30 %
• zwei oder drei kleine Osteolysen, keine Kompressionsfraktur
• keine Hyperkalzämie
• milde Anämie
• keine Symptome

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung des multiplen Myeloms nach Durie und Salmon hat prognostische Bedeutung. Sie gründet sich auf Berechnungen der Tumorzellmasse zum Zeitpunkt der Diagnose und kann deshalb nur vor Beginn der ersten Chemotherapie angewendet werden.

Verlauf und Prognose

• Ohne Therapie beträgt die mittlere Lebenserwartung vom Auftreten der ersten Krankheitssymptome an gerechnet durchschnittlich 18 Monate.
• Durch Zytostatika kann die Lebenserwartung allerdings bei vielen Patienten verlängert werden.
• Entsprechend der Verdopplungszeit der Plasmazelle ist der Verlauf sehr unterschiedlich und kann bis zu 10 Jahre betragen.
• Die beste Prognose haben Patienten, die bei Diagnosestellung keine Allgemeinsymptome erkennen lassen.
• Prognostisch ungünstig sind schwere Anämie, Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, hoher Paraproteinspiegel, Fieberschübe unklarer Genese, Gewichtsreduktion, Bence Jones Paraproteinämie und IgD Plasmozytom.
• Das IgA Plasmozytom hat eine schlechtere Prognose als das IgG Plasmozytom.

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